
Adenokarsinoma pankreas stadium 4 yang memiliki mutasi fusi FGFR2-TACC2 dengan respons lengkap terhadap erdafitinib, suatu penghambat reseptor faktor pertumbuhan pan-fibroblastik
Diterbitkan dalam Laporan Kasus BMJ, September 2021
DOI 10.1136/bcr-2021-244271
ID Pubmed 34511423
Penulis Donald Poon, Min Han Tan dan Damian Khor
Latar Belakang
Kurang dari 20% pasien yang didiagnosis dengan kanker pankreas memiliki penyakit yang dapat dioperasi dan sebagian besar dari mereka memiliki penyakit yang sudah lanjut secara lokal atau metastasis dengan rata-rata kelangsungan hidup kurang dari 3-6 bulan.[1]
Dalam sebuah penelitian baru-baru ini yang membandingkan terapi kombinasi leucovorin, 5-fluorouracil (5FU), oxaliplatin dan irinotecan (FOLFIRINOX) versus gemcitabine untuk kanker pankreas metastatik[2]kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan adalah 11,1 bulan pada kelompok FOLFORINOX dibandingkan dengan 6,8 bulan pada kelompok gemcitabine (HR untuk kematian 0,57; 95% CI 0,45 hingga 0,73; p<0,001). Dalam penelitian lain yang membandingkan kombinasi gemcitabine dan nanopartikel albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) dibandingkan dengan agen tunggal gemcitabine[3]menunjukkan rata-rata kelangsungan hidup 8,5 bulan pada kombinasi nab-paclitaxel dan gemcitabine dibandingkan dengan 6,7 bulan pada kelompok monoterapi gemcitabine (HR untuk kematian, 0,72; 95% CI 0,62 hingga 0,83; p<0,001). Regimen kemoterapi kombinasi ini biasanya digunakan untuk mengobati pasien dengan status kinerja yang baik – Eastern Congress Oncology Grade (ECOG) 0-1 [4]. Pada kelompok pasien dengan kanker pankreas metastasis bermutasi BRCA, olaparib inhibitor poly(adenosine diphosate-ribose) polymerase (PARP) ketika diberikan sebagai terapi pemeliharaan setelah kemoterapi berbasis platinum lini pertama memberikan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) yang lebih lama dibandingkan dengan plasebo.[5]. Respons lengkap pada kanker pankreas metastasis dengan mutasi BRCA germline ketika diobati dengan olaparib inhibitor PARP telah dilaporkan.
Dalam Pedoman Praktik National Comprehensive Cancer Network (NCCN), monoterapi gemcitabine merupakan pengobatan yang direkomendasikan untuk kanker pankreas stadium lanjut pada pasien dengan status kinerja yang buruk.[7] Monoterapi S-1 (median kelangsungan hidup 9,7 bulan) terbukti tidak lebih rendah daripada gemcitabine saja (median kelangsungan hidup 8,8 bulan) dengan HR 0,96; 95% CI 0,78 hingga 1,18 dalam studi fase III yang dilakukan di Jepang dan Taiwan.[8] Respons lengkap terhadap monoterapi S-1 dalam konteks ini juga telah dilaporkan. [9] Profil gen somatik tumor menggunakan sekuensing generasi berikutnya direkomendasikan untuk pasien dengan adenokarsinoma pankreas stadium lanjut atau metastasis lokal dalam Pedoman Praktik NCCN.[7] Pedoman ini menetapkan inklusi fusi spesifik (ALK, NRG1, NTRK, ROS1), mutasi (BRAF, BRCA1/2, HER2, KRAS, PALB2) dan defisiensi perbaikan ketidakcocokan. Panduan Praktik NCCN lebih lanjut merekomendasikan pengujian DNA bebas sel darah tepi untuk dipertimbangkan jika pengujian jaringan tumor tidak memungkinkan.
Laporan kasus kami menyoroti pentingnya skrining fusi dan mutasi reseptor faktor pertumbuhan fibroblastik (FGFR) pada kanker pankreas karena tersedia pilihan pengobatan yang efektif pada penghambat FGFR. Prevalensi fusi dan mutasi FGFR pada kanker pankreas diperkirakan sekitar 5%. [10] Jika respons yang baik terhadap penghambat FGFR pada kanker pankreas dengan fusi FGFR seperti yang dijelaskan dalam laporan kasus kami secara konsisten direplikasi, ini akan secara signifikan meningkatkan prospek pada pasien dengan kanker pankreas stadium lanjut yang memiliki fusi FGFR.
Presentasi kasus
Pasien kami yang merupakan seorang wanita etnis Tionghoa berusia 68 tahun memiliki riwayat intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) yang bermanifestasi sebagai cabang sisi kistik berukuran 8 mm yang berhubungan dengan duktus utama di dalam tubuh dan lesi kistik berukuran 4 mm pada proses uncinate pankreas. Hal ini terdeteksi secara tidak sengaja pada CT urogram ketika ia mengalami infeksi saluran kemih yang rumit pada tahun 2013. Dia tidak memiliki riwayat medis lain yang signifikan. IPMN didokumentasikan stabil berdasarkan MRI setelah 1 tahun dan pada pemindaian MRI pankreas dua tahunan berikutnya dari tahun 2013 hingga 2018. Dia mulai mengalami ketidaknyamanan perut pada pertengahan tahun 2020. Pemindaian MRI yang dilakukan sebulan setelah timbulnya nyeri perut menunjukkan adanya massa di kepala pankreas berukuran 2,5 cm kali 2,1 cm yang membungkus arteri dan vena mesenterika superior. Massa tersebut juga menekan saluran empedu yang menyebabkan obstruksi drainase empedu dan tumor tersebut telah menginvasi bagian ketiga duodenum. Gambaran radiologis dari beberapa nodul hati di segmen 6, 7 dan 8 konsisten dengan penyakit metastasis. Diagnosis adenokarsinoma pankreas dikonfirmasi dengan biopsi yang dipandu oleh USG pada metastasis hati segmen 6. Ia memulai pengobatan dengan kombinasi kemoterapi capecitabine/oxaliplatin (CAPOX)
[11] mengingat status kinerjanya yang buruk. Status kinerjanya adalah ECOG 2 pada saat presentasi. Setelah dua siklus CAPOX, kondisi pasien semakin memburuk dengan kehilangan nafsu makan yang parah, sakit perut dan penurunan berat badan yang cepat sebesar 10 kg dalam waktu 1 bulan. Penyakit progresif kemudian didokumentasikan pada pencitraan CT. Spesimen tumor yang diperoleh dari biopsi metastasis hati dikirim untuk pemeriksaan profil genetik tumor yang komprehensif. Ketika ia dirawat di rumah sakit untuk hidrasi intravena dan pengisian natrium, status kinerjanya adalah ECOG 4. Ketidakmampuannya untuk mempertahankan nutrisi enteral yang cukup sebagai akibat dari obstruksi duodenum yang progresif akibat invasi tumor mengakibatkan hiponatremia tingkat 3 (natrium serum = 120 mmol / L). Profil tumor mendeteksi fusi FGFR2-TACC2 pada spesimen tumor dan erdafitinib oral 5 mg per hari dimulai berdasarkan hasil profil tersebut. Fusi FGFR2-TACC2 (NM_000141) -TACC2 (NM_006997) yang spesifik adalah pada (F17; T7). Kami mendalilkan bahwa fusi ini dapat dikaitkan dengan respons klinis terhadap inhibitor FGFR seperti erdafitinib. Mual dan nyeri perut sembuh total dalam waktu 3 hari setelah memulai erdafitinib. Pasien dipulangkan dengan baik dan keluar dari rumah sakit tanpa bantuan setelah 1 minggu menjalani pengobatan dengan erdafitinib.
Investigasi
Evaluasi CT scan yang dilakukan setelah siklus kedua kemoterapi CAPOX menunjukkan adanya progresivitas penyakit. Tumor pankreas primer membungkus arteri dan vena mesenterika superior, menyebabkan obstruksi saluran empedu dan menginvasi bagian ketiga duodenum (gambar 1). Beberapa metastasis hati kembali terdeteksi (gambar 2).

Gambar 1: CT scan yang dilakukan pada saat diagnosis menunjukkan pembungkus pembuluh darah mesenterika superior yang ditunjukkan oleh tanda panah.

Gambar 2: CT scan yang dilakukan pada saat diagnosis menunjukkan tumor yang menyerang bagian ketiga dari duodenum yang ditunjukkan oleh tanda panah.
Penanda tumor CA (antigen karbohidrat) 19-9 meningkat dari nilai awal 2139 U/mL (kisaran normal 0-37 U/mL) menjadi 5516,3 U/mL setelah siklus kedua CAPOX. Dua minggu setelah inisiasi erdafitinib, CA 19-9 turun dengan cepat menjadi 79,3 U/mL dan kemudian menjadi normal dengan nilai 36,7 U/mL sebulan kemudian. CA 19-9 terus tetap normal pada 10 bulan setelah dimulainya pengobatan erdafitinib. Fusi tumor FGFR2-TACC2 (NM_000141) -TACC2 (NM_006997) (F17; T7) pada pasien kami terdeteksi dengan menggunakan layanan laboratorium FoundationOneCDx dari DNA yang diekstraksi dari spesimen biopsi tumor yang diawetkan dengan formalin dan ditanamkan dalam parafin. Mutasi FGFR2 ditemukan pada kurang dari 1% kanker pankreas.[5] Status KRAS tumor adalah wild type, programmed cell death ligand 1 (PD-L1), skor proporsi tumor (TPS) dan skor proporsi gabungan (CPS) adalah 0 dan status mikrosatelit stabil. Pencitraan CT ulangan 2 bulan setelah inisiasi erdafitinib menunjukkan resolusi lengkap tumor pankreas primer dan metastasis hati (gambar 3). Pencitraan tomografi emisi positron yang sesuai menunjukkan resolusi metabolik lengkap di kepala pankreas (gambar 4) dan tidak ada penyakit metastasis aktif lainnya di tempat lain dalam tubuh (gambar 5).

Gambar 3: Komponen CT scan dari pemindaian PET yang dilakukan setelah 2 bulan pengobatan erdafitinib yang menunjukkan resolusi interval dari neoplasma yang terlihat sebelumnya yang ditunjukkan oleh panah di kepala pankreas. PET, tomografi emisi positron.

Gambar 4: Pemindaian PET yang dilakukan setelah 2 bulan pengobatan erdafitinib dengan tidak ada residu penyerapan FDG abnormal yang terlihat pada tumor primer yang ditunjukkan oleh panah. PET, positron emission tomography; FDG, fluorodeoxyglucose.

Gambar 5: Pemindaian PET yang dilakukan setelah 2 bulan pengobatan erdafitinib menunjukkan tidak ada penyakit metastasis yang teridentifikasi di dalam tubuh. PET, positron emission tomography; FDG, fluorodeoxyglucose.
Perawatan
Erdafitinib adalah penghambat tirosin kinase yang kuat dari FGFR1-4. Obat ini telah menunjukkan aktivitas antitumor dalam model praklinis tumor padat yang berbeda, [12] dan dalam studi fase 1 yang melibatkan pasien dengan karsinoma urothelial dan jenis tumor lain dengan perubahan FGFR.[13] Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS untuk pengobatan pasien dengan karsinoma urothelial stadium lanjut atau metastasis yang mengalami perubahan FGFR2 atau FGFR3 dan telah mengalami kemajuan setelah kemoterapi sebelumnya. Mengingat kemungkinan memburuknya hiponatremia, mual dan muntah, pasien kami memulai dengan dosis erdafitinib yang lebih rendah (5 mg per hari) dibandingkan dengan dosis yang saat ini direkomendasikan untuk pengobatan awal karsinoma urothelial stadium lanjut (8 mg per hari). Kadar fosfat serum meningkat menjadi 8,5 mg/dL (tingkat 2) 2 minggu setelah penggunaan erdafitinib dan menurun hingga kurang dari 3 mg/dL setelah penghentian erdafitinib selama 1 minggu dan dilanjutkan dengan dosis yang lebih rendah, yaitu 4 mg per hari. Kadar fosfat serum tetap stabil antara 1,5 dan 2 mg/dL pada tingkat dosis ini hingga saat penulisan dengan pembatasan fosfat makanan hingga kurang dari 800 mg fosfat per hari. Diare tingkat 2 yang ditemui pada 5 mg erdafitinib per hari teratasi dengan loperamide per oral 4 mg 3-4 kali per hari dan diare tidak lagi ditemui dengan tingkat dosis saat ini yaitu 4 mg per hari. Retinopati serosa sentral sementara didiagnosis ketika pasien kami mengalami gangguan penglihatan ringan 1 minggu setelah penggunaan erdafitinib. Kondisi ini teratasi ketika tingkat dosis erdafitinib dikurangi dari 5 mg menjadi 4 mg per hari.
Hasil dan tindak lanjut
Pasien kami telah kembali bekerja dan saat ini bebas dari gejala. Status kinerjanya saat ini adalah ECOG 0 dan berat badannya telah kembali ke berat badan semula sebelum diagnosis karsinoma pankreas. Dia terus menggunakan erdafitinib dengan dosis 4 mg per hari. Evaluasi respons CT scan akan dilakukan setiap 3-4 bulan.
Diskusi
Bailey et al melaporkan temuan analisis genom terpadu dari 456 tumor adenokarsinoma duktal pankreas dan mengidentifikasi empat subtipe adenokarsinoma pankreas (skuamosa, nenek moyang pankreas, imunogenik, dan eksokrin endokrin yang terdiferensiasi secara tidak normal). Keempat subtipe ini, meskipun memiliki ciri-ciri histopatologis yang berbeda, dikaitkan dengan prognosis kelangsungan hidup yang lebih baik pada tumor tipe liar KRAS. [14]
Sekitar 8%–10% dari adenokarsinoma duktal pankreas adalah tipe liar KRAS. Relevansi terapeutik klinis, fusi yang dapat ditargetkan lebih sering ditemukan pada tumor adenokarsinoma pankreas tipe liar KRAS dibandingkan dengan tumor yang mengalami mutasi KRAS. [15] Pengobatan dengan menggunakan inhibitor tirosin kinase yang tepat yang menargetkan fusi dan mutasi yang relevan yang ditemukan menghasilkan respons klinis yang signifikan.[16]
FGFR2 mengkode reseptor permukaan sel tirosin kinase yang berperan penting dalam diferensiasi sel, pertumbuhan dan angiogenesis.[17] Secara khusus, perubahan FGFR2 telah ditemukan pada kurang dari 1% kanker pankreas.[17] Fusi FGFR2-TACC2 (F17; T7) yang terdeteksi dalam jaringan tumor pasien kami secara struktural mirip dengan fusi FGFR2 yang dikarakterisasi lainnya termasuk FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC6, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-FRAG1, FGFR2-NOL4, dan FGFR2-TACC3. Fusi ini telah terbukti mengaktifkan onkogen dan sensitif terhadap penghambat FGFR seperti erdafitinib. Selain itu, varian FGFR2 dengan perubahan yang mengakibatkan kurangnya domain sitoplasma yang dikodekan oleh ekson 18 telah dilaporkan bersifat onkogenik secara in vitro,
[18] dan oleh karena itu, fusi FGFR2-TACC2 yang terdeteksi (F17; T7) pada tumor pasien kami merupakan pengaturan ulang yang mengaktifkan. Erdafitinib adalah penghambat pan-FGFR1-4. Pada kolangiokarsinoma, respons yang baik ditemukan pada tumor yang memiliki fusi FGFR2, sementara mutasi dan amplifikasi FGFR2 tampaknya memberikan sensitivitas yang lebih rendah terhadap erdafitinib. Hal ini ditunjukkan dalam studi fase 2a erdafitinib pada pasien yang sebelumnya diobati dengan kolangiokarsinoma stadium lanjut yang mengalami perubahan FGFR.
[19] Bagi mereka yang memiliki kolangiokarsinoma positif fusi FGFR2 atau FGFR3, median PFS adalah 12,7 bulan dibandingkan dengan PFS keseluruhan 5,6 bulan untuk keseluruhan kohort penelitian. Sebuah studi fase 1 untuk erdafinitib pada tumor padat melaporkan respons yang lebih baik pada tumor yang membawa mutasi FGFR atau fusi gen dibandingkan dengan keseluruhan kohort, dengan tingkat respons keseluruhan (ORR) masing-masing 21% (19/92) berbanding 11% (21/187).
[20] Jenis tumor yang paling responsif dalam penelitian ini adalah karsinoma urothelial dan kolangiokarsinoma, dengan ORR masing-masing 46% (12/26) dan 27% (3/11) pada pasien yang memiliki respons yang dapat dievaluasi dengan mutasi atau fusi FGFR. Dari pasien dengan kolangiokarsinoma dengan perubahan FGFR yang diobati dengan erdafitinib pada penelitian fase 1 lainnya, termasuk satu pasien dengan mutasi FGFR2 dan dua pasien dengan fusi FGFR2, 27% (3/11) menunjukkan PR; durasi rata-rata respons adalah 11,4 bulan, dan 27% (3/11) pasien lainnya menunjukkan penyakit yang stabil.
[21] Respons diferensial pada kolangiokarsinoma antara fusi FGFR dan mutasi lainnya tidak terlihat pada studi fase 2 erdafitinib pada karsinoma urothelial[22]Tingkat respons di antara 74 pasien dengan mutasi FGFR pada kelompok rejimen terpilih adalah 49%, sedangkan di antara 25 pasien dengan fusi FGFR, tingkat responsnya adalah 16%. Dalam penelitian ini, kurang dari separuh (46%) pasien melaporkan mengalami efek samping tingkat 3 atau lebih tinggi yang terkait dengan erdafitinib. Kejadian umum tingkat 3 atau lebih tinggi termasuk hiponatremia (11%), stomatitis (10%), astenia (7%), retinopati serosa sentral (3%) dan hiperfosfatemia (2%) dilaporkan pada dosis harian yang direkomendasikan yaitu 8 mg erdafitinib untuk pengobatan kanker urotelial. Pasien kami tidak mengalami efek samping tingkat 3 atau lebih tinggi pada dosis 5 mg per hari. Retinopati serosa sentral, hiperfosfataemia tingkat 2 dan diare teratasi dengan pengurangan dosis menjadi 4 mg erdafitinib per hari. Tumor adenokarsinoma pankreas yang membawa fusi dan mutasi FGFR2 tidak terwakili dengan baik dalam studi yang dipublikasikan. Penelitian lebih lanjut yang berfokus pada kemanjuran inhibitor FGFR seperti erdafitinib dalam pengobatan kanker pankreas dengan fusi dan mutasi FGFR terutama pada tumor-tumor dengan status tipe liar KRAS harus dilakukan.
Perspektif pasien
Komentar pasien kami: ‘Saya bersyukur atas kesempatan hidup yang baru ini setelah didiagnosis dengan kanker pankreas stadium 4 dan terutama apa yang awalnya diinformasikan kepada saya sebagai diagnosis dengan prognosis suram dengan kelangsungan hidup rata-rata kurang dari 1 tahun, namun saya prihatin dengan biaya pengobatan setelah program akses awal obat berakhir karena saya tidak memiliki perlindungan asuransi kesehatan yang komprehensif. Sponsor telah berkomitmen untuk melanjutkan program akses dalam penyediaan erdafitinib sampai perkembangan penyakit pasien kami.
Poin Pembelajaran
Sebagaimana dikuatkan oleh data yang telah ada pada jenis tumor lain seperti kolangiokarsinoma dan karsinoma urothelial, kanker pankreas stadium lanjut yang memiliki reseptor faktor pertumbuhan fibroblastik 2 (FGFR2) yang mengubah mutasi dan fusi dapat memperoleh manfaat dari penggunaan penghambat FGFR seperti erdafitinib. Pembuatan profil adenokarsinoma pankreas, terutama pada mereka yang memiliki status tipe liar KRAS, penting untuk mencari mutasi dan fusi yang dapat ditindaklanjuti yang dapat diobati secara efektif dengan menggunakan agen terapeutik bertarget yang tersedia, terutama jika pasiennya lemah dan tidak cocok untuk kemoterapi sistemik. Hipersfosfataemia dan retinopati serosa sentral merupakan efek samping yang berpotensi serius dari erdafitinib dengan insiden yang dilaporkan masing-masing sebesar 2% dan 3% dari efek samping tingkat 3 atau lebih tinggi pada dosis harian erdafitinib 8 mg. Hiperfosfataemia dan retinopati serosa sentral dapat diatasi dengan pengurangan dosis menjadi 4 mg per hari erdafitinib tanpa gangguan dalam pemberiannya. Artikel asli: https://dx.doi.org/10.1136/bcr-2021-244271
Referensi
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistik kanker, 2018. CA Cancer J Clin 2018;68:7-30.doi:10.3322/caac.21442 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29313949 CrossRef PubMed Google Scholar
2. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, dkk. (2018). Folfirinox versus gemcitabine untuk kanker pankreas metastatik. N Engl J Med 2011;364:1817-25.doi:10.1056/NEJMoa1011923 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21561347 CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
3. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, dkk., et al. Peningkatan kelangsungan hidup pada kanker pankreas dengan nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691 – 703.doi: 10.1056 / NEJMoa1304369 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24131140 CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
4. Conill C, Verger E, Salamero M . Penilaian status kinerja pada pasien kanker. Cancer 1990;65:1864-6.doi:10.1002/1097-0142(19900415)65:8<1864::AID-CNCR2820650832> 3.0.CO;2-U pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2317765 CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
5. Golan T, Hammel P, Reni M, dkk., 2009. Pemeliharaan olaparib untuk kanker pankreas metastasis bermutasi BRCA. N Engl J Med 2019;381:317-27.doi:10.1056/NEJMoa1903387 pmid:31157963 PubMedGoogle Scholar
6. Wang H, Mao C, Li N, dkk., et al. Laporan kasus tentang respons dramatis terhadap olaparib pada pasien dengan kanker pankreas metastasis yang memiliki mutasi BRCA2 germline. Medicine 2019;98:e17443. doi:10.1097/MD.0000000000017443 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31577767 PubMed Google Scholar
7. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M . Pedoman praktik klinis NCCN dalam onkologi: adenokarsinoma pankreas. versi 2, 2021. Tersedia: nccn.org [Accessed 27 Jun 2021].Google Scholar
8. Ueno H, Ioka T, Ikeda M, et al. Studi fase III acak gemcitabine plus S-1, S-1 saja, atau gemcitabine saja pada pasien dengan kanker pankreas stadium lanjut dan metastasis lokal di Jepang dan Taiwan: Studi GEST. J Clin Oncol 2013;31:1640-8.doi:10.1200/JCO.2012.43.3680 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23547081 Abstrak/Bebas Full Text Google Scholar
9. Saso K, Murata M, Asai K, dkk. [A case of pancreatic cancer with multiple liver metastases that developed postoperatively and showed a complete response with S-1 monotherapy]. Gan To Kagaku Ryoho 2015;42:1620-2.pmid:26805116 PubMed Google Scholar
10. Helsten T, Elkin S, Arthur E, et al. Lanskap FGFR pada kanker: analisis 4,853 tumor dengan sekuensing generasi berikutnya. Clin Cancer Res 2016;22:259-67.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3212 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26373574 Abstrak/Bebas Full Text Google Scholar
11. 11. Bullock A, Stuart K, Jacobus S, dkk. (2016). Capecitabine dan oxaliplatin sebagai pengobatan lini pertama dan kedua untuk adenokarsinoma duktal pankreas stadium lanjut dan metastasis. J Gastrointest Oncol 2017;8:945-52.doi:10.21037/jgo.2017.06.06 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29299353 PubMed Google Scholar
12. Perera TPS, Jovcheva E, Mevellec L, dkk., et al. Penemuan dan karakterisasi farmakologis JNJ-42756493 (erdafitinib), penghambat keluarga FGFR molekul kecil yang selektif secara fungsional. Mol Cancer Ther 2017;16:1010-20.doi:10.1158/1535-7163.MCT-16-0589 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28341788 Abstrak/BEBAS Full Text Google Scholar
13. 13. Tabernero J, Bahleda R, Dienstmann R, dkk. (2017). Studi eskalasi dosis fase I dari JNJ-42756493, penghambat reseptor faktor pertumbuhan pan-fibroblast oral, pada pasien dengan tumor padat stadium lanjut. J Clin Oncol 2015;33:3401-8.doi:10.1200/JCO.2014.60.7341 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26324363 Abstrak/BEBAS Full Text Google Scholar
14. 14. Bailey P, Chang DK, Nones K, dkk. (2015). Analisis genom mengidentifikasi subtipe molekuler kanker pankreas. Nature 2016; 531: 47 – 52.doi: 10.1038 / nature16965 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26909576 CrossRef PubMed Google Scholar
15. Fusco MJ, Saeed-Vafa D, Carballido EM, dkk. (2016). Identifikasi fusi gen yang dapat ditargetkan dan penataan ulang struktural untuk mendorong pengobatan presisi pada kanker pankreas tipe liar KRAS. JCO Precis Oncol 2021;5:65-74.doi:10.1200/PO.20.00265 pmid:34250383 PubMed Google Scholar
16. Jones MR, Williamson LM, Topham JT, dkk., et al. Fusi gen NRG1 adalah penataan ulang gen yang berulang dan dapat ditindaklanjuti secara klinis pada adenokarsinoma duktal pankreas tipe KRAS-liar. Clin Cancer Res 2019;25:clincanres.0191.2019.doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0191 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31068372 PubMed Google Scholar
17. Powers CJ, McLeskey SW, Wellstein A . Faktor pertumbuhan fibroblast, reseptor dan pensinyalannya. Endocr Relat Cancer 2000;7:165-97.doi:10.1677/erc.0.0070165 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11021964 Abstrak Google Scholar
18. Wu Y-M, Su F, Kalyana-Sundaram S, dkk., et al. Identifikasi fusi gen FGFR yang dapat ditargetkan pada beragam kanker. Cancer Discov 2013;3:636-47.doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0050 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23558953 Abstrak / GRATIS Full Text Google Scholar
19. Park JO, Feng Y-H, Chen Y-Y, dkk. (2013). Hasil terbaru dari studi fase IIA untuk mengevaluasi kemanjuran klinis dan keamanan erdafitinib pada pasien kolangiokarsinoma (CCA) lanjut Asia dengan perubahan FGFR. JCO 2019;37:4117. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4117 Google Scholar
20. Bahleda R, Italiano A, Hierro C, dkk. (2013). Studi fase I multisenter erdafitinib (jnj-42756493), penghambat reseptor faktor pertumbuhan pan-fibroblast oral, pada pasien dengan tumor padat stadium lanjut atau refrakter. Clin Cancer Res 2019;25:4888-97.doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-3334 pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31088831 Abstrak / GRATIS Full Text Google Scholar
21. Soria J-C, Strickler JH, Govindan R, dkk., 2011. Keamanan dan aktivitas penghambat reseptor faktor pertumbuhan pan-fibroblast (FGFR) erdafitinib pada pasien studi fase 1 (PTS) dengan kolangiokarsinoma lanjut yang dipilih secara molekuler (CCA). JCO 2017;35:4074. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4074 Google Scholar
21. Loriot Y, Necchi A, Park SH, dkk. (2017). Erdafitinib pada karsinoma urothelial stadium lanjut atau metastasis lokal. N Engl J Med 2019; 381: 338 – 48.doi: 10.1056 / NEJMoa1817323 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31340094 CrossRef PubMed Google Scholar