Menjadi Lebih Baik – Sejarah Inovasi Terbaru dalam Onkologi (1970-an – 2021)

 In Pengobatan Kanker

Selama 25 tahun praktik medis saya, saya telah menyaksikan banyak kemajuan dalam pengobatan onkologi. Pada tahun 1950-an, kemoterapi ditemukan hanya dapat menyembuhkan beberapa kondisi langka, seperti tumor sel germinal testis, limfoma, dan leukemia. Mayoritas kanker hanya dapat disembuhkan ketika terdeteksi secara dini dengan pengangkatan fisik melalui pembedahan sebelum menyebar.

MENCEGAH KEKAMBUHAN KANKER SETELAH OPERASI

Kategori pertama dari penggunaan kemoterapi secara luas adalah sebagai pengobatan tambahan setelah pembedahan. Sel-sel ganas mungkin telah lolos dari lokasi utama pada saat diagnosis, bersembunyi di organ jauh yang berada di bawah batas ambang deteksi pencitraan dan tes laboratorium. Sel-sel yang lolos ini dapat bermanifestasi sebagai tumor berulang setelah pembedahan dilakukan. Kemoterapi tambahan diberikan dengan tujuan untuk menghilangkan metastasis mikro ini.
Studi klinis pertama yang menunjukkan manfaat kemoterapi dalam memperpanjang kelangsungan hidup dan mengurangi kekambuhan kanker setelah operasi kanker payudara dilakukan pada tahun 1970-an oleh ahli onkologi Italia, Dr. Gianni Bonadonna dan timnya di Italia. Uji klinis seminal, seperti National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project di Amerika Utara, dan studi tamoxifen Scottish Cancer Trials Breast Group di Inggris pada akhir tahun 1980-an dan 1990-an, semakin mengukuhkan peran menguntungkan dari kemoterapi ajuvan pada kanker usus besar dan kanker payudara, serta manfaat terapi hormonal pada kanker payudara dengan reseptor hormon yang positif. Selain menggunakan stadium kanker untuk menentukan siapa yang harus menerima kemoterapi setelah pembedahan, tidak banyak yang dapat dijadikan panduan bagi para ahli onkologi pada masa-masa awal. Hal ini berarti bahwa banyak yang harus menderita efek samping kemoterapi tanpa manfaat yang terjamin.

PENDEKATAN YANG DITARGETKAN MENGGUNAKAN ANTIBODI

Kemajuan besar yang berdampak awal dalam bidang ini adalah ditemukannya trastuzumab (HerceptinTM) dalam mencegah kekambuhan kanker payudara. Trastuzumab adalah antibodi yang menargetkan reseptor protein pada permukaan sel kanker payudara yang disebut Her-2. Ekspresi berlebihan Her-2 mendorong pertumbuhan sel kanker dan terjadi pada 25% kanker payudara. Ini adalah bagian agresif dari kanker payudara. Rituximab adalah antibodi anti-CD20 yang bermanfaat untuk mengobati limfoma sel B tingkat tinggi dan tingkat rendah, baik yang dikombinasikan dengan kemoterapi atau sebagai monoterapi. Penggunaan rituximab telah menghasilkan respons yang lebih tinggi serta tingkat kesembuhan yang lebih tinggi untuk limfoma sel B tingkat tinggi.

PEMILIHAN PASIEN YANG LEBIH BAIK UNTUK KEMOTERAPI TAMBAHAN

Biologi tumor lebih dipahami dengan lebih baik dengan munculnya kemampuan pembuatan profil genetik yang lebih canggih setelah tahun 2000. Ketersediaan analisis microarray dan baru-baru ini, platform sekuensing generasi berikutnya di laboratorium klinis untuk penggunaan rutin dalam pengelolaan pasien kanker telah secara dramatis meningkatkan kemampuan kami dalam melakukan prognostik. Penggunaan teknologi ini melalui metode analisis genetik tumor through-put yang tinggi membantu kami untuk mengkarakterisasi tumor. Hal ini memungkinkan identifikasi wanita dengan kanker payudara stadium awal yang memiliki prognosis yang sangat baik, yang tidak akan mendapatkan manfaat dari kemoterapi dalam pengobatan tambahan. Hal ini membantu dokter menghilangkan pilihan berbahaya ini dan memungkinkan pasien mereka untuk menghindari efek samping kemoterapi.

PENGHAMBAT TIROSIN KINASE

Meskipun tujuan akhir penyembuhan masih belum dapat dicapai dalam pengobatan sebagian besar kanker stadium akhir, perubahan drastis dalam pandangan kanker yang sebelumnya fatal menjadi kondisi kronis tanpa penurunan kualitas hidup pasien yang signifikan merupakan tujuan realistis dari pengobatan kanker stadium lanjut saat ini. Penemuan mutasi genetik pada sel kanker yang menghasilkan protein yang mendorong sinyal dan pertumbuhan sel kanker telah menghasilkan banyak sekali target obat yang dirancang untuk mematikan protein turunan mutasi pendorong kanker ini. Kelas obat ini umumnya dikenal sebagai penghambat tirosin kinase (TKI). Obat pertama adalah imatinib (GlivecTM) yang disetujui untuk digunakan pada leukemia myeloid kronik (CML) dan tumor stroma gastrointestinal (GIST) pada tahun 2001. Imatinib menginduksi remisi total selama beberapa tahun pada pasien dengan CML dan GIST. Penghentian total aktivitas tumor pada GIST dapat dilihat pada pencitraan pemindaian positron emission tomography (PET) hanya dalam waktu 72 jam setelah dimulainya pemberian imatinib. Beberapa versi imatinib baru yang lebih baik telah disetujui untuk digunakan dalam konteks di atas.

Mempersiapkan pemindaian MRI

Mempersiapkan pemindaian MRI

Gefitinib dan erlotinib adalah TKI sebelumnya yang digunakan untuk mengobati kanker paru non-sel kecil stadium 4 yang memiliki mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). Kategori kanker paru yang terakhir ini sangat umum terjadi pada perempuan, tidak pernah merokok dan orang Asia. Prediksi respons terhadap TKI ini telah berkembang menjadi lebih canggih, dengan berbagai jenis mutasi EGFR yang ditargetkan secara istimewa oleh TKI tertentu. Respons dramatis dengan peningkatan kelangsungan hidup yang signifikan terlihat dengan penggunaan TKI pada kanker paru yang sebelumnya berakibat fatal dalam waktu kurang dari 6-8 bulan prognosis.

PROFIL GENETIK TUMOR YANG KOMPREHENSIF

Proyek Genom Manusia, yang melakukan pemetaan seluruh urutan genetik manusia, selesai pada tahun 2003. Keseluruhan proyek ini membutuhkan waktu 13 tahun dan dana sebesar USD$3 miliar untuk menyelesaikannya. Pada tahun 2014, Illumina dapat mengurutkan seluruh genom dengan biaya USD$1.000 dan pada tahun 2020, perangkat NovaSeq 6000 dapat mengurutkan seluruh genom manusia dengan biaya USD$600. Saat ini, seseorang dapat dengan mudah membeli sequencer secara online seharga USD $ 1.000 bersama dengan perangkat lunak yang diperlukan untuk memulai analisis pengurutan pada laptop hanya dengan USD $ 100 per sampel. Hal ini secara diam-diam merevolusi identifikasi cepat varian COVID-19, menghasilkan informasi epidemiologi yang penting selama pandemi saat ini.
Teknologi ini telah digunakan secara rutin di klinik onkologi. Aplikasi utama pengurutan genetik tumor dalam mengobati kanker stadium lanjut adalah untuk menemukan target mutasi untuk pengendalian kanker. Bergantung pada jenis dan jumlah mutasi genetik yang akan dideteksi, hasilnya dapat tersedia dalam waktu 24-48 jam setelah spesimen dikirim atau hingga 3 minggu untuk panel mutasi 500 gen. Sebelumnya, profil genetik tumor hanya dapat dilakukan dengan menggunakan spesimen tumor yang diperoleh dari biopsi atau direseksi selama pembedahan. Sekarang, dimungkinkan untuk menangkap DNA bebas sel kanker yang ditumpahkan dalam darah, yang lebih dikenal sebagai “biopsi cair”. Hal ini memungkinkan pembuatan profil tumor secara cepat untuk menentukan terapi yang ditargetkan dan pemantauan respons pengobatan secara cepat.

MEMANFAATKAN SISTEM KEKEBALAN TUBUH

Steve Rosenberg melakukan pengamatan terhadap dua pasien yang mengalami regresi spontan yang tahan lama terhadap kanker perut metastasis dan kanker ginjal dari cangkok ginjal yang ditransplantasikan ketika obat penekan kekebalan dihentikan. Dia menduga bahwa sistem kekebalan tubuh pasti telah mengendalikan kanker dan dia memulai misi seumur hidup untuk menemukan cara untuk memanfaatkan sistem kekebalan tubuh melawan kanker. Rosenberg dan timnya di National Cancer Institute, Amerika Serikat, menegaskan pentingnya sel-T dalam pengendalian kanker.
Protein pada sel kanker, seperti PD-L1, yang berinteraksi dengan reseptor PD-1 pada sel-T kekebalan tubuh akan membuat sel-T tidak mampu mengenali kanker sebagai targetnya. Prinsip yang sama berlaku untuk protein CTLA-4 yang diekspresikan oleh sel kanker, yang berfungsi sebagai rem untuk sistem kekebalan tubuh dengan menurunkan respons kekebalan tubuh. Penghargaan Nobel Fisiologi/Kedokteran 2018 dianugerahkan kepada Prof. James Allison dan Prof. Tasuku Honjo yang masing-masing menemukan CTLA-4 dan PD-1 dalam imunologi kanker. Imunoterapi anti-PD1, seperti pembrolizumab dan nivolumab (antibodi monoklonal terhadap PD-1); atezolizumab (anti-PD-L1); dan ipilimumab (anti-CTLA4), memiliki peran penting dalam membangunkan sel T yang tertidur untuk mengenali dan menyerang sel kanker. Imunoterapi telah memberikan kesempatan hidup baru bagi pasien kanker.

SEL T PENCARI TUMOR YANG DIPESAN LEBIH DAHULU

Sel T reseptor antigen chimeric (CAR-T) direkayasa di laboratorium dengan menggunakan sel T dari darah pasien sendiri atau darah donor. Reseptor antigen chimeric (CAR) memiliki dua fungsi – untuk memungkinkan pengenalan sel tumor spesifik dan untuk mengaktifkan urutan pembunuhan sel tumor ketika sel tumor dikenali. Sel T dimodifikasi secara genetik menggunakan alat pengeditan gen baru CRISPR/Cas9 untuk mengekspresikan CAR. Terapi CAR-T telah berhasil digunakan untuk mengobati berbagai jenis limfoma. Penggunaannya sedang diperluas untuk mencakup bentuk-bentuk kanker lainnya.

HAMBATAN DALAM AKSES KE PENGOBATAN

Sejak obat kanker blockbuster pertama, kemoterapi yang disebut paclitaxel yang digunakan untuk mengobati kanker payudara, mencapai puncaknya dengan penjualan lebih dari USD$1 miliar per tahun pada tahun 2000, biaya pengobatan terus meningkat dari beberapa ratus dolar per bulan untuk obat kemoterapi menjadi beberapa ribu dolar untuk terapi yang ditargetkan, seperti TKI. Biaya ini bahkan dapat mencapai 10.000 dolar AS per dosis imunoterapi yang diberikan setiap 21 hari dan 375.000 dolar AS untuk terapi CAR-T. Kita perlu beralih ke model pengembangan dan produksi obat yang berbeda untuk meningkatkan akses terhadap pengobatan kanker yang baru. Proses persetujuan obat belum mengikuti inovasi dalam pengobatan kanker. Melakukan uji klinis berdasarkan metode analisis dan konsep statistik saat ini merupakan upaya yang mahal, yang menghabiskan sebagian besar anggaran penelitian perusahaan farmasi dan bioteknologi mana pun. Proses-proses ini perlu dimodernisasi. Dengan kemajuan pesat yang dicapai, kanker sebagai diagnosis akan segera menjadi jinak seperti kondisi medis kronis lainnya, seperti diabetes atau hipertensi, di masa mendatang.

Selain menggunakan stadium kanker untuk menentukan siapa yang harus menerima kemoterapi setelah pembedahan, tidak banyak yang dapat dijadikan panduan bagi para ahli onkologi pada masa-masa awal. Ini berarti bahwa banyak orang harus menderita efek samping kemoterapi tanpa manfaat yang terjamin.

Anda bisa mendapatkan salinan lengkapnya dari majalah PRIME.

Recent Posts

Leave a Comment