Primer dalam Imunoterapi – Panduan Sederhana untuk Semua Orang

 In imunoterapi, Pengobatan Kanker

PENDAHULUAN

Baru-baru ini saya diundang untuk menjadi bagian dari sebuah panel dalam program Channel News Asia (CNA) yang berjudul “Perspektif“, yang merupakan rekaman audiensi langsung untuk membahas peran imunoterapi dalam mengobati kanker paru stadium lanjut. Suatu jenis imunoterapi yang disebut pembrolizumab baru-baru ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk digunakan dalam terapi lini pertama untuk subtipe kanker paru yang sangat responsif terhadap agen tersebut. Ketika saya mempersiapkan diri untuk program CNA, saya segera menyadari bahwa tidak mungkin bagi panel ahli untuk memberikan pemahaman dasar dalam waktu yang singkat. Sebuah primer imunoterapi untuk orang awam yang tidak memiliki jargon diharapkan akan berguna dalam membangun pemahaman dasar tentang bagaimana sistem kekebalan tubuh bekerja melawan pertumbuhan kanker dan bagaimana kita dapat mengeksploitasi pengetahuan ini dalam pengembangan imunoterapi.

Kita Lebih Kuat dari yang Kita Duga – Bagaimana Kekebalan Tubuh Kita Mencegah Sel Normal Menjadi Nakal

Setiap beberapa detik, sebuah sel berubah menjadi nakal di dalam tubuh kita dan ada potensi yang pasti untuk menjadi kanker. Penyebabnya beragam – bisa jadi karena karsinogen yang berhubungan dengan lingkungan, radiasi, infeksi virus, peradangan kronis, atau mutasi genetik yang diturunkan. Seolah-olah virus komputer telah memasuki program perangkat lunak sel yang menginstruksikan sel untuk berperilaku dengan cara yang aneh dan tidak terkendali. Sistem kekebalan tubuh kita yang disetel dengan baik akan mematikan sel jahat dan menghancurkannya sebelum keadaan menjadi tidak terkendali.

Siapa saja pemain dalam sistem kekebalan tubuh kita yang melakukan pekerjaan pengawasan yang penting ini?

  • Sel-T – ada 2 jenis, yaitu sel T sitotoksik (T-C ) dan sel T penolong (T-H). Keduanya sangat penting dalam memungkinkan tubuh untuk mengenali sel-sel jahat dari sel-sel normal. Mereka membutuhkan bantuan mak comblang untuk membawa sel-sel jahat kepada mereka untuk dikenali dan diaktifkan. Para mak comblang ini dikenal dalam ilmu pengetahuan sebagai sel penyaji antigen (APC).
    Sel T Sitotoksik (T-C), Sel T Pembantu (T-H), Sel Penyaji Antigen (APC)

    Sel T Sitotoksik (T-C), Sel T Pembantu (T-H), Sel Penyaji Antigen (APC)

  • Sel-sel pembunuh yang terlahir alami – ini adalah tank Sherman di divisi penyerangan sistem kekebalan tubuh yang membuat lubang besar pada musuh. Sel pembunuh yang agresif ini tidak pemalu dan tidak perlu diperkenalkan sama sekali oleh APC.
    Sel Pembunuh Lahir Alami

    Sel Pembunuh Lahir Alami

  • Para Pemadam Kebakaran – populasi sel tersebut secara resmi dikenal sebagai sel pengatur T yang memadamkan api ketika sel T sitotoksik menjadi terlalu bersemangat dalam membakar sel-sel jahat. Kekurangan petugas pemadam kebakaran ini mengakibatkan sistem kekebalan tubuh menjadi sangat berlebihan sehingga berbalik menyerang jaringan dan sel tubuh yang normal. Suatu kondisi yang kita sebut sebagai gangguan autoimun.
    Sel pengatur T

    Sel pengatur T

  • Para Pemulung – Sel-sel ini disebut makrofag dan mereka mengais-ngais dengan cara menelan sel kanker secara keseluruhan (‘aktivitas Pacman’) setelah diaktifkan. Mereka berfungsi dengan baik dengan menyapu sel-sel jahat yang sakit.
    Sel Makrofag seperti Pacman

    Sel Makrofag seperti Pacman

Keempat jenis sel utama di atas bekerja sama untuk mencegah sel-sel jahat. Setelah tindakan terkoordinasi, Petugas Pemadam Kebakaran datang untuk memadamkan api dari sel-T sitotoksik sebelum mereka mempengaruhi sel normal juga.

Sel-sel yang bekerja sama untuk melawan sel-sel jahat

Sel-sel yang bekerja sama untuk melawan sel-sel jahat

Kita tidak pernah sepandai ini dalam merancang cara kerja sistem kekebalan tubuh kita melawan kanker sejak awal. Ini adalah bagian yang menarik. Sekarang kita akan berjalan melalui koridor sejarah untuk melihat sekilas bagaimana kita berusaha memanfaatkan sistem kekebalan tubuh untuk mengobati kanker. Mari kita lihat berbagai cara yang dapat dilakukan.

Menggunakan Infeksi Untuk Merangsang Kekebalan Terhadap Kanker

Dr William Coley - Pengobatan Sarkoma

Dr William Coley – Pengobatan Sarkoma

1891 – Seorang ahli bedah di New York, Dr William Coley, memperhatikan bahwa remisi spontan dari kanker jaringan lunak yang disebut sarkoma terlihat pada pasien setelah mereka menderita infeksi kulit yang disebut erisipelas yang disebabkan oleh bakteri yang umum ditemukan di tenggorokan. Dia bereksperimen dengan menyuntikkan bakteri yang sama (Streptococcus pyrogenes) ke dalam tumor dalam upaya untuk merangsang sistem kekebalan tubuh untuk meningkatkan respons terhadap tumor dengan cara yang sama dengan keberhasilan yang sama. Meskipun beberapa tumor dapat menyusut dengan menggunakan metode ini, responsnya jarang bertahan lama dan tidak dapat direplikasi secara andal pada semua pasien. Ini adalah contoh pertama di zaman modern di mana agen infektif telah digunakan untuk merangsang sistem kekebalan tubuh melawan kanker.

Penyisipan BCG memicu respons kekebalan di kandung kemih

Penyisipan BCG memicu respons kekebalan di kandung kemih

1929 – Dr Pearl dari Rumah Sakit Johns Hopkins melaporkan rendahnya insiden kanker pada orang yang meninggal akibat tuberkulosis dalam serangkaian otopsi dan mengusulkan bahwa sistem kekebalan tubuh yang dirangsang oleh bakteri tuberkulosis telah mencegah sel kanker. Hal ini menyebabkan percobaan menggunakan jenis tuberkulosis yang tidak aktif yang disebut BCG (Bacille de Calmette et Guérin) untuk memicu respons kekebalan dalam kandung kemih untuk mengobati kanker kandung kemih superfisial. Pada tahun 1976, uji klinis yang dilakukan menunjukkan bahwa metode penanaman BCG ke dalam kandung kemih yang lapisannya terkena kanker berhasil mencegah kekambuhan pada sebagian besar pasien setelah pembedahan. Terapi BCG kini menjadi andalan dan contoh yang baik tentang bagaimana imunoterapi digunakan secara rutin untuk mengobati kanker kandung kemih dalam ilmu kedokteran umum. Dalam 2 contoh di atas, sel-T dengan APC, Sel Pembunuh Alamiah, Pemulung, dan Pemadam Kebakaran semuanya digerakkan dengan cara yang sangat tidak spesifik.

Memanggil Mr Right

Sel-T sitotoksik

Sel-T sitotoksik

Menggunakan infeksi untuk merangsang sistem kekebalan tubuh adalah metode yang kasar dan tidak tepat. Sekarang mari kita beralih ke sesuatu yang lebih spesifik. Kita telah diperkenalkan dengan sel-T. Izinkan saya memperkenalkan Dr Steven Rosenberg, pahlawan imunoterapi modern yang telah lebih dari 40 tahun mencoba memanfaatkan sel T untuk melawan sel kanker.

Dr Steven Rosenberg pahlawan imunoterapi modern

Dr Steven Rosenberg pahlawan imunoterapi modern

1968 – Dr Steve Rosenberg adalah seorang ahli bedah muda yang terpanggil untuk melakukan operasi pengangkatan kantung empedu rutin pada seorang pasien kanker. Pasien tersebut adalah mantan pasien kanker. Pasien ini didiagnosis menderita kanker perut stadium 4 yang telah menyebar ke hati pada tahun 1956. Dia seharusnya tidak akan hidup! Steve Rosenberg sangat tertarik. Dia tidak dapat menemukan bukti adanya tumor di hati selama operasi kantung empedu. Sistem kekebalan tubuh pria ini entah bagaimana telah melenyapkan sel-sel kanker perut yang bermetastasis ke hati. Percaya bahwa sel T penakluk mungkin masih bersembunyi di dalam darahnya, Dr Rosenberg meminta sebagian darahnya untuk ditransfusikan ke pasien lain yang sekarat karena kanker perut. Sayangnya, hal itu tidak berhasil, tetapi itu adalah awal dari perjalanan panjang penemuan bagi ahli bedah muda ini. 1970-an – Dr Rosenberg mengambil sel-T dari berbagai sumber untuk diinfuskan ke pasien kanker dan hanya menemui sedikit keberhasilan. Alasan utamanya adalah penolakan sel-T yang dianggap “asing” oleh sistem kekebalan tubuh pasien. Dia kemudian mengambil arah strategis yang berbeda dengan menggunakan zat yang disebut IL-2 (Interleukin-2) dengan harapan dapat menstimulasi sel-T pasien dengan cara yang lebih spesifik. 1984 – Linda Taylor, seorang perwira angkatan laut, adalah pasien pertama dari lebih dari 60 pasien yang dirawat oleh Dr Rosenberg yang berhasil sembuh total dengan penggunaan terapi IL-2 terhadap kondisi kanker kulit langka yang disebut melanoma. Tiga puluh tahun kemudian, dia tetap sehat tanpa bukti kekambuhan. IL-2 kemudian disetujui untuk digunakan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk melanoma dan kanker ginjal. Namun, kesembuhan yang dialami oleh pasien seperti Linda Taylor jarang terjadi bahkan pada kanker ini. Masih banyak lagi yang belum dipahami dengan baik.

Dr Rosenberg & penyintas kanker (melanoma) Linda Taylor

Dr Rosenberg & penyintas kanker (melanoma) Linda Taylor

IL-2 dosis tinggi bertahan sebagai satu-satunya imunoterapi yang disetujui FDA untuk melawan melanoma dan karsinoma sel ginjal hingga tahun 2000-an. Tingkat responsnya rendah (sekitar 15%) dan efek samping dari sistem kekebalan yang dilepaskan terhadap sel-sel normal tubuh lebih buruk daripada kemoterapi konvensional. Bahkan untuk IL-2 dosis tinggi, kami harus memasukkan pasien ke ICU saat menggunakannya untuk memantau efek samping yang mengancam jiwa. Zat lain yang disebut interferon (IFN) juga digunakan untuk menstimulasi sel T melawan sel kanker. Baik IFN maupun IL-2 paling sering digunakan untuk mengobati melanoma dan kanker ginjal karena kedua jenis kanker ini dianggap sebagai jenis kanker yang paling cocok untuk imunoterapi karena tingkat regresi spontan yang relatif lebih tinggi pada kedua jenis kanker tersebut. Sekali lagi, kita akan terbukti salah dan kita akan melihat alasannya sebentar lagi. Variasi dari metode ini adalah memanen populasi sel-T dan mengeluarkannya dari luar tubuh pasien atau mengambilnya dari jaringan tumor yang diperoleh pasca-operasi untuk dibiakkan dan dikembangkan oleh IL-2 dan sejumlah faktor lain sebelum memasukkannya kembali ke dalam tubuh pasien, sehingga menghindari efek toksik IL-2 yang digunakan untuk mengembangkan sel-T yang relevan di luar dan bukan di dalam tubuh.

Meminjam Sel-T Untuk Pendekatan Baru

Pemanfaatan sel-T untuk memerangi sel kanker

Pemanfaatan sel-T untuk memerangi sel kanker

Meskipun tidak dianggap sebagai imunoterapi, transplantasi sumsum tulang memiliki unsur pemanfaatan sel-T untuk memerangi sel kanker. Kita telah mengetahui sejak lama bahwa pasien dengan kanker darah yang disebut leukemia akan lebih baik ketika mereka menjalani transplantasi sumsum tulang dengan menggunakan sumsum tulang yang tidak memiliki hubungan darah dibandingkan dengan sumsum tulang yang memiliki hubungan darah yang lebih dekat. Mengapa demikian? Ini disebut efek “cangkok versus leukemia” (atau GVL). Meskipun transplantasi sumsum tulang terutama dilakukan untuk mengisi kembali fungsi sumsum setelah ablasi dengan kemoterapi dosis tinggi, efek GVL ini tidak signifikan dalam memfasilitasi hasil penyembuhan yang lebih baik. Meskipun aktivitas sel T cangkok yang terlalu banyak juga dapat memicu kondisi “graft versus host” (GVHD) dan menyalakan senjata pada jaringan tubuh normal. Mengapa hal ini dapat berhasil ketika Dr Rosenberg melakukan percobaan serupa dengan menggunakan darah pasiennya untuk ditransfusikan ke pasien lain sebagai imunoterapi dan gagal? Hal ini karena dengan kemoterapi dosis tinggi sebelum transfusi sel punca sumsum tulang belakang donor, lingkungan inang penerima tidak akan meningkatkan respons imun untuk menolak sel T donor. Kini, sel T dapat melakukan tugas mengenali sel tumor dengan lebih baik dan menyerangnya. Dengan ketidakcocokan yang lebih besar, antigen sel kanker dikenali dengan lebih baik sebagai benda asing dan layak dikenali dan dimusnahkan oleh sel T. Dalam kondisi ini, bahkan dimungkinkan untuk melakukan infus limfosit donor (DLI) secara berkala agar populasi sel T donor pada pasien dapat dipertahankan untuk melanjutkan aksi kekebalan terhadap sel kanker. Semua ini disebut terapi sel T adopsi.

Meningkatkan Jumlah Jalan Menuju Roma

Mari kita berhenti sejenak dan meninjau kembali mekanisme yang telah kita bahas sejauh ini dalam memanipulasi sistem kekebalan tubuh untuk melawan kanker dengan lebih baik. Semua hal berikut ini memiliki kesamaan, yaitu upaya untuk meningkatkan populasi sel T pembasmi kanker secara kuantitatif.

  1. Menggunakan infeksi bakteri untuk merangsang kekebalan tubuh dengan cara yang salah.
  2. Menggunakan faktor biologis seperti IL-2 dan IFN untuk menstimulasi populasi sel T di dalam atau memanennya untuk diperluas di luar tubuh sebelum memasukkannya kembali.
  3. Menggunakan sel-T dari orang lain.

Memperbaiki Jalan

Pada bagian selanjutnya, kita akan melihat bagaimana aspek kualitatif imunitas sel T terhadap kanker dapat diubah. Masih ingat APC? Mereka juga dikenal sebagai sel dendritik (DC). Mereka adalah mak comblang. Mereka membawa protein sel kanker ke sel-T agar sel kanker dapat dikenali dan agar respons sel-T yang diperlukan dapat terjadi. Proses ini dapat dimanfaatkan sebagai imunoterapi yang mengarah pada pengembangan vaksin kanker. Hal ini mirip dengan memvaksinasi tubuh kita terhadap virus. Vaksin ini memanfaatkan partikel yang tidak aktif dari virus atau bakteri melalui suntikan ke dalam tubuh kita untuk memicu sistem kekebalan tubuh kita agar siap menangkal penyakit aktif yang menyebabkan infeksi ketika terjadi.

Sel dendritik yang bekerja untuk memicu sistem kekebalan tubuh kita

Sel dendritik yang bekerja untuk memicu sistem kekebalan tubuh kita

Pencocokan APC/DC ini perlu dipreparasi oleh protein yang disebut ajuvan dan juga direkayasa ulang di luar tubuh untuk memuatnya dengan hulu ledak – protein tumor yang kita sebut sebagai antigen sebelum disajikan ke sel-T untuk memungkinkan pengenalan musuh yang optimal dan rangsangan yang dihasilkan untuk berburu dan membunuh sel. Contoh vaksin kanker yang disetujui FDA adalah Provenge® yang digunakan untuk mengobati kanker prostat. Vaksin kanker sudah menjadi bagian dari lanskap pengobatan standar.

Melepas Rem

Cara lain untuk mengubah secara kualitatif cara sel-T berinteraksi dengan sel kanker adalah dengan menghilangkan taktik penghindaran sel-T yang diadopsi oleh sel kanker. Hal ini dilakukan dengan dua cara utama untuk imunoterapi yang terbukti berhasil dalam penggunaan klinis.

Menghapus Sel-T dalam Imunoterapi

Menghapus Sel-T dalam Imunoterapi

Mari kita perbesar interaksi antara mak comblang dan sel T menggunakan mikroskop dengan kekuatan tertinggi dan resolusi terbaik. Biasanya sel-T setelah beberapa saat dirangsang akan mulai mengekspresikan protein yang disebut CTLA-4 yang merupakan protein pos pemeriksaan yang diregulasi untuk mencegah sistem kekebalan tubuh menjadi terlalu panas. Ketika CTLA-4 mulai diekspresikan pada permukaan sel-T dalam jumlah yang lebih besar setelah periode perjodohan dan stimulasi, protein ini akan berikatan dengan reseptor pada mak comblang yang dikenal sebagai B7 dan menghentikan stimulasi sel-T. Masalah pada pasien dengan kanker adalah sistem kekebalan tubuh yang berkinerja buruk, bukan sistem yang terlalu panas. Dengan target yang logis pada CTLA-4, sebuah obat telah dirancang untuk memblokir CTLA-4 agar stimulasi dapat terus berlanjut. Obat ini disebut ipilimumab. Untuk obat yang namanya diakhiri dengan “mab”, obat ini adalahantibodi monoklonalterhadap protein tertentu. Ipilimumab telah digunakan dengan sukses dalam mengobati melanoma. Tetapi efek sampingnya cenderung cukup parah pada beberapa orang yang diobati dengan menggunakan ipilimumab karena kita dapat melihat bagaimana stimulasi sel-T sekarang tidak terhalang dan terus berlanjut tanpa henti. Organ dan jaringan tubuh yang normal terperangkap dalam aksi sel-T yang tak terkendali.

Membuka Kedok Musuh

Selanjutnya kita melihat mekanisme lain yang mirip dengan merusak rem CTLA-4 tetapi secara halus berbeda dengan cara yang lebih spesifik untuk tumor karena tindakan ini terjadi pada fase efektor lebih jauh ke hilir sedangkan blokade CTLA-4 terjadi lebih jauh ke hulu pada fase priming sel T oleh DC/APC. Hal ini menghasilkan efek samping terkait kekebalan tubuh yang lebih sedikit dibandingkan dengan penggunaan iplimumab.

Pembrolizumab berikatan dengan reseptor PD-1 dan mencegah sel kanker yang mengekspresikan PD-L1 agar tidak berikatan dengan reseptor PD-1 dan mengelabui sel T untuk masuk ke dalam kondisi tidur nyenyak.

Pembrolizumab berikatan dengan reseptor PD-1 dan mencegah sel kanker yang mengekspresikan PD-L1 agar tidak berikatan dengan reseptor PD-1 dan mengelabui sel T untuk masuk ke dalam kondisi tidur nyenyak.

Akhirnya, ada penggunaan imunoterapi pada kanker yang umum. Pembrolizumab baru-baru ini disetujui untuk digunakan pada kanker paru sebagai pengobatan lini pertama jika tumor mengekspresikan lebih dari 50% protein PD-L1 pada permukaannya. Apa itu protein PD-L1? Ini adalah protein yang digunakan sel kanker untuk menghindari sel-T. PD-L1 berikatan dengan reseptor PD-1 pada sel-T. PD-1 bertindak seperti CTLA-4; ketika diikat oleh PD-L1, ia mengirimkan Apa itu protein PD-L1? Ini adalah protein yang digunakan sel kanker untuk menghindari sel-T. PD-L1 berikatan dengan reseptor PD-1 pada sel-T. PD-1 bertindak seperti CTLA-4; ketika diikat oleh PD-L1, ia mengirimkan sinyal ke dalam sel-T untuk melepaskan diri dari sel-T yang membunuh sel kanker. Obat pembrolizumab berikatan dengan reseptor PD-1 dan mencegah sel kanker yang mengekspresikan PD-L1 agar tidak berikatan dengan reseptor PD-1 dan mengelabui sel T untuk masuk ke dalam kondisi tidur nyenyak.

Menciptakan sel-T X-men – CAR T (sel-T Reseptor Antigen Chimeric)

Metode desain terakhir dalam imunoterapi melibatkan rekayasa ulang protein pada sel-T yang disebut reseptor untuk mengenali protein spesifik pada sel kanker dengan lebih baik, sehingga lebih tepat sasaran. Sel-T ini diambil dari pasien dan reseptornya direkayasa ulang di luar tubuh untuk menargetkan jenis sel kanker tertentu yang diderita pasien. Sel-T direkayasa ulang dengan cara memasukkan kode genetik yang dibawa virus ke dalam DNA sel-T untuk menghasilkan reseptor yang merupakan campuran dari komponen sel-T bawaan dan perancah protein yang baru dikodekan yang akan memungkinkan perancah protein yang sangat rajin menempel pada sel kanker yang ditargetkan.

 

Infus Sel T Mobil untuk leukemia limfositik akut dan limfoma yang mengandung antigen sel B

Infus Sel T Mobil untuk leukemia limfositik akut dan limfoma yang mengandung antigen sel B

CAR T saat ini digunakan untuk mengobati jenis leukemia tertentu yang kami sebut leukemia limfositik akut dan limfoma yang mengandung antigen sel B B19. Terdapat potensi efek samping termasuk hilangnya sel B normal dari sistem kekebalan tubuh yang membuat pasien menjadi sangat tertekan secara imunosupresi dan membutuhkan perawatan intensif.

 

Melengkapi Manual Imunoterapi

Kami telah melihat 3 langkah tambahan dalam peningkatan kualitatif imunoterapi terhadap kanker:

  1. Vaksin Kanker
  2. Memblokir rem di sel-T yang sedang dipersiapkan untuk beraksi oleh DC.
  3. Menghalangi rem yang diproduksi oleh sel kanker untuk menidurkan sel-T
  4. CAR T – sel T reseptor antigen chimeric

Terakhir, imunoterapi dapat dikombinasikan dengan kemoterapi dengan cara yang unik untuk meningkatkan hasil pengendalian kanker. Pembrolizumab ketika dikombinasikan dengan kemoterapi menghasilkan tingkat respons yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan kemoterapi saja. Tidak ada yang benar-benar tahu mengapa dan bagaimana. Sekitar 10 tahun yang lalu, saya merancang terapi kombinasi yang disebut OXAFI dalam pengaturan uji klinis untuk mengobati kanker hati, ini adalah perjalanan yang menarik. Pasien pertama dengan kanker hati stadium lanjut yang diobati dengan OXAFI mencapai respons patologis yang lengkap dan dia masih sehat dan hidup sampai sekarang. Karena saya tidak ingin memberikan bias dalam blog dan tulisan saya sendiri, sebaiknya saya tidak membahas panjang lebar tentang topik hewan peliharaan saya. Jika Anda ingin tahu lebih banyak, Anda dapat membaca tulisan ini: https://core.ac.uk/download/pdf/81182679.pdf. Saya juga telah memberikan kuliah dan memberikan ceramah secara ekstensif tentang OXAFI. Sangat menyenangkan melihat imunoterapi menjadi dewasa setelah lebih dari 100 tahun. Masih banyak lagi penemuan yang harus dilakukan dan permata yang harus ditemukan. Ini hanyalah permulaan dan pengetahuan kita hanyalah puncak gunung es.

Recent Posts

Leave a Comment